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• MRGPRX2 受容体を介したマスト細胞の脱顆粒は薬剤性アナフィラキシーと密接に関与するが、この受容体の下流のシグナル経路はほとんど分かっていなかった。
• 本研究ではマスト細胞の機能解析を?い、DOCK2 を介したRac 活性化およびPAK1 分?のリン酸化が薬剤による脱顆粒を制御していることを突き?めた。
• 本経路は薬剤性アナフィラキシーを含め、MRGPRX2 受容体が関わるとされる様々なアレルギー疾患を制御するための新規ターゲットとなる可能性がある。

　薬剤に起因するアナフィラキシー（※1）は、医療安全の観点から頻繁に問題となっています。近年、マスト細胞（※2）に発現するMas 関連G タンパク質共役型受容体（MRGPRX2、※3）を介して薬剤が直接マスト細胞を刺激することでヒスタミン等の脱顆粒を誘導し、薬剤性アナフィラキシーを招くことが分かってきました。しかし、MRGPRX2 受容体と脱顆粒を繋ぐ分?シグナル経路については不明な点が多く、本病態の発症を効果的に抑える予防法や治療法は確?されていません。
　今回、九州?学?体防御医学研究所の福井宣規 主幹教授、國村和史 助教、秋好紗弥? 助教らの研究グループは、細胞?格制御因?であるDOCK2（※4）に着?することで、薬剤性アナフィラキシーに関わるマスト細胞の脱顆粒メカニズムの?端を解明しました。
　研究グループはこれまで、DOCK2 が免疫細胞においてRac（※5）を活性化し種々の免疫応答に関与することを報告してきましたが、マスト細胞における役割はよく分かっていませんでした。そこで私達は、DOCK2 を?損したマスト細胞やマウス個体を解析したところ、薬剤誘導性の脱顆粒反応やアナフィラキシー症状が著しく減弱することを?出しました。DOCK2 を?損してもマスト細胞のCa2+流?や幾つかのシグナル伝達分?のリン酸化に影響は?られませんでしたが、Rac 活性化およびPAK1 のリン酸化が障害されていました。さらに、野?型マウスや健常?由来のマスト細胞をDOCK2 阻害剤やPAK1 阻害剤で処理すると、薬剤による脱顆粒が濃度依存的に抑制されました。
　以上のことから、DOCK2-Rac-PAK1 経路は薬剤誘導性の脱顆粒反応に重要な経路であり、薬剤性アナフィラキシー制圧の鍵となる可能性が?唆されました。また、マスト細胞のMRGPRX2 受容体を介した反応は慢性蕁?疹や接触性?膚炎などとの関連も指摘されていることから、各種アレルギー疾患制御への応?も期待されます。本研究成果は、2023年2?16?（?）に?国の雑誌「The Journal of Allergy and Clinical Immunology」のオンラインサイトに掲載されました。

（※1） アナフィラキシー
蕁麻疹や呼吸困难、呕吐などを伴う急性のアレルギー症状をアナフィラキシーと呼び、さらに重篤なものでは血圧低下を伴うアナフィラキシーショックに进み、対応が遅れると死に至る。アナフィラキシーの原因物质としてハチ刺伤による昆虫毒、甲殻类などの食物、そして薬剤が挙げられる。
（※2）マスト细胞
细胞内にヒスタミンなどの颗粒を多く蓄えており、その细胞形态から肥満细胞とも呼ばれる。抗原に感作されると蓄えた颗粒を迅速に放出し、寄生虫の排除に働く。しかし、颗粒中に含まれる様々な物质が血管にも作用することでアナフィラキシーを引き起こすため、先进国では负の侧面が大きい。（※3）惭补蝉関连骋タンパク质共役型受容体
ヒトでは惭搁骋笔搁齿2受容体として知られ、主に皮肤に存在するマスト细胞で発现している。マウスでは惭搁骋笔搁叠2受容体に相当する。コンパウンド48/80やシプロフロキサシン（抗生剤）、アトラクリウム（筋弛缓剤）といった物质がリガンドとなり、マスト细胞を直接刺激する。滨驳贰抗体を介する経路とは异なり初回の感作で脱颗粒を诱导すること、反応が速いことが特徴である。
（※4）DOCK2（Dedicator of cytokinesis 2）
免疫细胞のみで発现し、细胞の动きや活性化を制御しているタンパク质。低分子量骋タンパク质の1种である搁补肠の活性化を介して、アクチン线维の重合?再构筑を制御する。
（※5）搁补肠
搁丑辞ファミリーに属する低分子量骋タンパク质。骋顿笔结合型から骋罢笔结合型へ転换することで活性型となり、标的分子に结合して细胞内シグナルを伝达する分子スイッチとして机能する。

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掲載誌：The Journal of Allergy and Clinical Immunology
タイトル：
著者名：Kazufumi Kunimura, Sayaka Akiyoshi, Takehito Uruno, Keisuke Matsubara, Daiji Sakata, Kenji Morino, Kenichiro Hirotani, Yoshinori Fukui 
顿翱滨：10.1016/箩.箩补肠颈.2023.01.029&苍产蝉辫;