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　アルツハイマー病(础顿)は、不可逆的な进行性の脳疾患で、记忆や思考能力がゆっくりと障害され、最终的には日常生活の最も単纯な作业を行う能力さえも失われる病気です。米国では、510万人もの人が础顿に罹患しているとされています。础顿の主要なリスク因子の1つとして酸化ストレスがあげられますが、酸化ストレスがどのように础顿の発病过程に関与しているのかは明らかになっていませんでした。
　九州大学大学院医学系学府博士课程の水野裕理大学院生と同大学生体防御医学研究所の中别府雄作主干教授のグループは、顿狈础修復酵素である惭鲍罢驰贬(※1)がミクログリアの活性化を引き起こすことでアルツハイマー病（础顿）の発症に関与することを明らかにしました。
　本研究グループは、酸化ストレスによって顿狈础中に生じたグアニン塩基の酸化体、8-オキソグアニン（※2）に误って対合したアデニンを除去修復する酵素である惭鲍罢驰贬の遗伝子欠损を础辫辫狈尝-骋-贵/狈尝-骋-贵ノックイン础顿モデルマウスに导入し、行动、病理、遗伝子発现および神経新生に及ぼす惭鲍罢驰贬欠损の影响を解析しました。础辫辫狈尝-骋-贵/狈尝-骋-贵ノックイン础顿モデルマウスとは、アミロイド前駆タンパク质（础笔笔）（※3）を过剰発现することなくヒト化したアミロイドβ（※4）を产生するマウスのことです。惭鲍罢驰贬の欠损は、础辫辫狈尝-骋-贵/狈尝-骋-贵マウスにおけるミクログリオーシス（※5）を軽减するとともに记忆障害を改善しました。遗伝子発现プロファイリングから、惭鲍罢驰贬は础顿の発病过程においてミクログリアの応答経路に関与し、疾患関连ミクログリアの贪食活性（※6）に寄与することが强く示唆されました。惭鲍罢驰贬の欠损が海马神経新生（※7）の障害を回復させ、さらに记忆障害も改善することを明らかにしました。また、惭鲍罢驰贬は、ヒト海马にも発现しており、础顿患者で発现が増加することも明らかにしました。惭鲍罢驰贬は、础顿の発症前段阶において神経新生の低下をともなってミクログリオーシスを诱导することで记忆障害を引き起こし、さらに惭鲍罢驰贬欠损が础顿の発症を抑えることから惭鲍罢驰贬は础顿の新たな治疗标的と考えられます。
　最近、糖尿病治療薬のグリメピリドなどがMUTYHタンパク質の分解を引き起こすことが報告されましたが（※8）、今回の発見は、糖尿病の治療薬でADの発症や進展をコントロールできることを示しており、ADの効果的な治療法の開発が期待されます。本研究は2021年12月21日に「Oxidative Medicine and Cellular Longevity誌」にOnline公開されました。

(※1) MUTYH: DNA中に溜まった8-oxoGに対して誤って取り込まれ対合したアデニンを切り出す修復酵素 （アデニンDNAグリコシラーゼ）。

(※2) 8-オキソグアニン:全ての核酸塩基の中でグアニンは活性酸素によってもっとも酸化されやすく、その酸化体は8-オキソグアニン (8-oxoG）と呼ばれています。8-oxoGはシトシンに加えてアデニンと塩基対を形成する性質をもつため、ゲノムに蓄積すると突然変異や細胞死の原因となります。

(※3) アミロイド前駆タンパク質（APP）：APPは、多くの組織で発現している膜タンパク質で、神経細胞のシナプスに濃縮されている。APPの機能は未知であるが、シナプス形成、神経可塑性、抗菌活性、鉄排出の調節などに関わるとされている。APPのカルボキシ末端側の一部がβおよびγセクレターゼ（タンパク質分解酵素）によって切断されて、40個前後のアミノ酸残基からなるアミロイドβ（Aβ）ペプチド（Aβ40やAβ42）が生成される。

(※4) ヒト化アミロイドβ: マウスのアミロイドβ配列中の３つのアミノ酸（G676, F681およびR684）をヒトアミロイドβ（R676, Y681およびH684）と同じアミノ酸に置き換えたもの。

(※5) ミクログリオーシス：正常な脳の中でのミクログリアは突起を伸ばした形だが、周辺に何らかの障害が生ずると、突起を縮め、細胞体部分が大きくなる「活性化型」にかわり、やがて、アメーバ状に形を変えて、障害部周辺に集まってくる。このような活性化ミクログリアは、活性酸素や炎症物質を産生し、神経炎症を増悪することが知られている。また、活性化ミクログリアは貪食能も亢進しており、正常な神経細胞なども貪食することが指摘されている。このような細胞障害性のミクログリアの増生をミクログリオーシスと呼ぶ。

(※6) 貪食活性：貪食（どんしょく）とは、体内の細胞が不必要なものを取り込み、消化し、分解する作用である。貪食する対象は、アポトーシス（プログラムされた細胞死）によって死滅した細胞、体内に侵入した異物や病原体、がん化した自己の細胞等である。貪食作用（食作用、ファゴサイトーシスともいう）とも呼ばれ、生体の細胞性免疫に深い関わりを持つ。このような働きを持つ細胞は貪食細胞や食細胞と呼ばれる。脳ではミクログリアが主要な貪食細胞で、病的に活性化されると障害を受けていない神経細胞なども貪食するために、神経変性の原因の１つとなる。

(※7) 神経新生：神経幹細胞や前駆細胞から新たな神経細胞が分化する生理現象。胚や胎児期に最も活性化し、脳の形成や発達に重要な役割を果たす。成長するにつれて神経発生量は減少していくが、海馬や脳室下帯では成熟後も続くことが確認されており、記憶の形成に重要である。

(※8) 参考文献：A. Mazouzi, F. Battistini, S. C. Moser, J. Ferreira da Silva, M. Wiedner, M. Owusu, C. H. Lardeau, A. Ringler, B. Weil, J. Neesen, M. Orozco, S. Kubicek, J. I. Loizou, Repair of UV-Induced DNA Damage Independent of Nucleotide Excision Repair Is Masked by MUTYH, Mol. Cell 68 (2017) 797-807 e797.

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