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Research Results 研究成果

脂质の酸化を抑える薬の効率的な探索法を开発

加齢黄斑変性や血管性认知症などに対する薬剤探索の加速に期待
薬学研究院
山田 健一　主幹教授
2024.05.23
研究成果Life & Health

ポイント

  • 脂质の酸化は炎症や细胞死を引き起こし、様々な疾患に関わることが知られているが、これを强く抑制できる薬剤は不足しており、効率的な探索法が必要とされていました。
  • 本研究では、独自の検出试薬を用いた脂质过酸化反応（※1）抑制薬の効率的な探索法を开発し、これを利用して脂质酸化を抑制する既承认薬を复数同定しました。
  • 同定した薬剤は加齢黄斑変性や血管性认知症（※2）の动物モデルに対しても有効性を示しており、今后、脂质酸化が関与する疾患に対する薬剤开発が促进されることが期待されます。

概要

新たに开発した脂质ラジカル検出试薬（狈叠顿-罢贰贰笔翱）をリポソームの脂质过酸化反応に用いることで、高効率なスクリーニング系を构筑しました。これを贵顿础既承认化合物ライブラリに适用した结果、メチルドパを始めとした多数の化合物が见出され、さらにメチルドパは网膜障害モデルや血管性认知症モデルに有効であることが示されました。

　脂质は细胞膜を始めとした生体膜を构成する主要な成分ですが、活性酸素种（※3）等によって容易に酸化され酸化脂质を生成します。この酸化脂质は、炎症や细胞死などを引き起こし、様々な疾患の発症?进展に関与することが知られています。そのため脂质の酸化を抑えることは、疾患治疗の有効な戦略と考えられていますが、脂质过酸化反応抑制薬を効率よく探索する手法は存在しませんでした。
　九州大学大学院薬学研究院の山田健一主干教授、森亮太大学院生（当时）、阿部真纱美大学院生（当时）、斎元祐真大学院生、森本和志助教らの研究グループは、量子科学技术研究开発机构の中西郁夫チームリーダー、大阪大学先导的学际研究机构の大久保敬教授、板桥勇辉特任助教（常勤）、岛根大学医学部眼科学讲座の谷戸正树教授、海津幸子助教らと共同で、脂质由来ラジカルとのみ反応する试薬を开発し、これを利用した新たなハイスループットスクリーニング系を构筑しました。また、构筑した探索法を元に、アメリカ食品医薬品局（贵顿础）により承认済みの766化合物を対象に脂质过酸化反応抑制薬を探索し、高血圧治疗薬のメチルドパを含む29种类の化合物が高い抑制作用を持つことを见出しました。これら化合物は、临床上それぞれ异なる疾患に対して用いられていますが、そのうち23种の化合物は过去に酸化ストレスが関与する疾患モデルでの有効性が报告されていました。また今回、メチルドパが加齢黄斑変性（※4）や血管性认知症の动物モデルに対しても有効であることを明らかにしました。今回の成果から、広范な疾患に対する脂质过酸化反応抑制薬の有用性が示され、さらにその効率的な探索が可能になったことから、様々な疾患に対する治疗薬开発に役立つことが期待されます。
　本研究成果は、２０２４年５月８日（水）に蘭国の国際科学誌「Redox Biology」オンライン版に掲載されました。

用语解説

(※1) 脂質過酸化反応
脂质ラジカルを介した一连の酸化的分解反応。不饱和结合を复数持つ多価不饱和脂肪酸は、二重结合に挟まれたメチレン基の水素が脱离しやすく、活性酸素种によって酸化されて脂质ラジカルとなる。脂质ラジカルは酸素と反応して过酸化脂质ラジカルとなったり、周囲の脂质を酸化して再び脂质ラジカルを生じさせ、连锁反応を伝播させる。

(※2) 血管性認知症
脳梗塞や脳出血など脳血管の异常に付随して起きる认知症の総称。アルツハイマー病に次いで多い疾患である。现在、确立された治疗方法は存在しない。

(※3) 活性酸素種
他の物质を酸化する力が非常に强い酸素。主にミトコンドリアの电子伝达系から発生するスーパーオキシドアニオンラジカルや、そこから代谢されて生じるヒドロキシルラジカルや过酸化水素、光励起によって生じる一重项酸素などが存在する。

(※4) 加齢黄斑変性
加齢に伴い网膜にある黄斑部が変性を起こす疾患。世界における失明原因の第3位で、2040年には约3亿人が罹患すると推计されている。现状の治疗薬はいずれも硝子体内への注射が必要なものばかりであり、侵袭性の低い治疗方法の开発が望まれている。

论文情报

掲載誌：Redox Biology
タイトル：
著者名：Ryota Mori, Masami Abe, Yuma Saimoto, Saki Shinto, Sara Jodai, Manami Tomomatsu, Kaho Tazoe, Minato Ishida, Masataka Enoki, Nao Kato, Tomohiro Yamashita, Yuki Itabashi, Ikuo Nakanishi, Kei Ohkubo, Sachiko Kaidzu, Masaki Tanito, Yuta Matsuoka, Kazushi Morimoto, Ken-ichi Yamada
顿翱滨：10.1016/箩.谤别诲辞虫.2024.103186

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